日军一方面极力隐蔽其作战意图，另方面悄悄地进行战前准备。到了4月30日，装备精良的日军沿襄花公路开始与我军接触，枣宜会战在此打响。第二天拂晓，信阳、随县、钟祥方面日军6个师团在大批飞机、大炮的支持下，向鄂北、豫南之我第五战区全线发起进攻，动作神速，攻势凌厉，一举突破我军阵地，接着兵分六路向枣阳方面包围。5月4日，日军村上启作第三十九师团及第六师团之池田支队突破我第五十四军和八十四军防线，并攻占了随县。5月8日，日军第三十九师团又陷我枣阳。当时我军皆避其锋，向西侧退却。

蒋介石对日军以日行三四十公里的速度，横扫五战区各军，极为震惊。5月8日下午8时，蒋介石电告李宗仁，称“日军企图向原驻地退却，应全力以赴首先在战场附近围歼敌人，然后向应城、花园一线挺进”，并悬赏激励前方将士，凡占领信阳者奖赏50万元。同时李及兰第九十四军、陈鼎勋第四十五军等部分向敌后攻击。江防军第九十四军自多宝湾下游之长脑市附近渡河，向京山、随枣方面迂回袭击，第四十五军由江陵进至汉宜公路，攻击应城、京山、云梦等地之日军。5月11日下午6时，蒋介石又发来电令，称敌已完成计划，开始撤退，如果让敌人撤到原来阵地，再要捕捉将不可能。望我军克服一切困难，乘此绝好机会，竭尽全力完成光荣使命。于是一场围歼日军的反攻战迅即展开。5月12日，第五战区各部反攻枣阳，日军向枣阳以南收缩。14日，第八十五军王仲廉部克复枣阳北湖河镇。池峰城第三十军一部进抵苍台镇东北，向郭滩镇进击。第十三军张雪中部新编第一师由苍台镇东南侧击北犯之敌。第四十五军一部北上，攻克随县附近安居、均川等据点。汤恩伯集团军一部及第三十军攻战枣阳以北之湖阳镇。受挫日军一部沿襄河东岸南窜，主力在枣阳一带构筑工事固守。

在“宜昌作战”之前，张自忠曾赴重庆述职，返回前线途经宜昌时，当着宜昌的军政要员郭忏（长江上游江防总司令）、严立三（湖北省政府代主席）说：“到了决战时刻，就跟敌人死拼！”为防备敌犯宜昌，张自忠将三十三集团军总部移至当阳慈化。“宜昌作战”打响时，张自忠的集团军总部已移至距敌较近的钟祥快活铺。在敌人攻占枣阳以后的最关键时刻，张自忠留下阵前遗书：“我们的国家及我五千年历史之民族，决不致亡于区区三岛倭奴之手。为国家民族死之决心，海不枯，石不烂，决不半点改变”，渡河督战，向北进击。张自忠率七十四师骑九师及总部特务营与敌激战几天，5月14日回师方家集，截击南窜之敌。至15日，又驰援宜城南瓜店。伤亡甚重。16日晨，日军复以大部包围，张自忠登山督战，指挥余部与敌拼杀，多次击退日军进攻，但张部500余官兵大部阵亡。在长山山坡下，张自忠身中数弹，壮烈殉国。